Jak rozumieć badania naukowe – Evidence Based Medicine cz. 2

Evidence Based Medicine

Część druga artykułu. Znajdziesz w niej informacje jak ocenić czy badanie jest wiarygodne. Poza tym będzie o ryzyku względnym i po co komu NNT (Number Needed to Treat). Wszystko oparte o przykłady.

Jak interpretować wyniki badań naukowych? Do czego służy RR i NNT?

Hierarchia badań naukowych

Odpowiedź na pytanie kliniczne wymaga sięgnięcia do opublikowanych badań klinicznych. Same badania można uszeregować ze względu na wiarygodność tj. im badanie jest wyżej w hierarchii tym mniejsze jest ryzyko, że zaobserwowany efekt jest różny od rzeczywistego:

  1. metaanalizy badań z randomizacją (metaanalysis); 
  2. badania z randomizacją (randomised controlled trial – RCT); 
  3. badania eksperymentalne z grupą kontrolną bez randomizacji; 
  4. badania kohortowe (cohort study); 
  5. badania kliniczno-kontrolne (case-controlled study); 
  6. badania przekrojowe (cross sectional study); 
  7. opis przypadku (case report) lub serii przypadków (case series)

Ocena wiarygodności badań

Za najbardziej wiarygodne uznaje się badania z randomizacją. Warto jednak zagłębić się w metodykę badania, gdyż można w ten sposób wykryć nieścisłości podważające wiarygodność danej publikacji. Na co zwracać uwagę?

  • Jak została przeprowadzona randomizacja? Czy każdy z pacjentów miał równe szanse do dostania się do grupy eksperymentalnej i kontrolnej? Czy przeprowadzono metody quasi-randomizacyjne jak np. wg dnia urodzenia (parzyste vs nieparzyste)?
  • Czy sposób leczenia był utajniony zarówno przed pacjentami jak i personelem medycznym, także tym, którzy oceniali efekt interwencji? (zastosowanie podwójnie ślepej próby). 
  • Czy wszyscy, którzy rozpoczęli badanie, zostali objęci analizą po jego zakończeniu (completness of follow up)? Jeżeli badania nie ukończyło ponad 20% badanych wyniki mogą być niemiarodajne.
  • Czy pacjenci w obu grupach byli traktowani podobnie? Na wynik badania może mieć wpływ sposób podejścia do pacjenta, dodatkowe interwencje personelu lub podawanie pacjentom różnych dodatkowych leków.
  • Jakie punkty końcowe zostały wyznaczone w badaniu? Czy były to istotne klinicznie punkty końcowe jak zgon, ustąpienie objawów, zachorowanie? Czy może były to zastępcze punkty końcowe jak obniżenie ciśnienia tętniczego, obniżenie glikemii lub zapis kardiograficzny? Opieranie się wyłącznie na zastępczych punktach końcowych może dać fałszywy obraz sytuacji. Nietrudno wyobrazić sobie badanie, w którym lek w istotny sposób obniża cholesterol całkowity w grupie badanej, ale nie ma to wpływu na śmiertelność wśród pacjentów. 

Przedstawianie wyników

Najprościej pokazać to na przykładzie.
W pewnym badaniu zaobserwowano, że w grupie badanej (poddanej leczeniu farmakologicznemu) 2,3% pacjentów na rok doznało udaru mózgu. W grupie kontrolnej (placebo) udaru mózgu doznało 3,4% pacjentów na rok.
Aby określić ryzyko doznania udaru mózgu przez pacjenta leczonego farmakologicznie, względem pacjenta nieleczonego określa się ryzyko względne (RR – relative risk). Dzieli się ryzyko z grupy badanej, przez ryzyko z grupy kontrolnej – w naszym wypadku 2,3% przez 3,4 %  co daje 0,68. Oznacza to, że ryzyko udaru mózgu u osoby leczonej stanowi 68% ryzyka osoby nieleczonej. Można też określić jaką część ryzyka udaru mózgu usunęło zastosowanie farmakoterapii. Jest to względne zmniejszenie ryzyka (RRR – relative risk reduction). Wystarczy od 100% odjąć wartość ryzyka względnego – u nas 100%- 68% = 32%. Zatem leczenie farmakologiczne zmniejszyło ryzyko udaru mózgu o 32%. 
 

RR = Ra/Rc
RRR = 1 – RR
 
Ra – ryzyko w grupie leczonej aktywnie
Rc – ryzyko w grupie kontrolnej

Dzięki temu znamy odpowiedź na pytanie o proporcjonalne zmniejszenie ryzyka. Jednak żeby dowiedzieć się o ile w ogóle zmniejszyło się ryzyko danego powikłania, należy określić bezwzględną różnicę ryzyka (ARR – Absolute Risk Reduction). W naszym przykładzie:

  • Bez stosowania leczenia udaru dozna 3,4%, czyli 34 na 1000 pacjentów (na rok)
  • Stosując leczenie udaru dozna 2,4%, czyli 23 na 1000 pacjentów (na rok)
  • 34- 23 = 11, czyli stosując leczenie przez rok u 1000 pacjentów unikniemy 11 powikłań (ARR)
  • Następny krok to obliczenie ilu pacjentów trzeba poddać leczeniu, żeby zapobiec jednemu udarowi – 1000/11 = 91. Trzeba przez rok poddać leczeniu 91 pacjentów, żeby zapobiec 1 udarowi mózgu. Ten parametr określamy jako NNT (Number Needed To Treat)
ARR = Ra – Rc
NNT = 1/ARR
 
Ra – ryzyko w grupie leczonej aktywnie
Rc – ryzyko w grupie kontrolnej

Czy ma znaczenie to w jaki sposób są pokazane wyniki badań? Okazuje się, że tak. Przeprowadzono w Wielkiej Brytanii następujący eksperyment. Poproszono lekarzy i personel pozamedyczny o ocenę programów wczesnego wykrywania raka sutka. Od ich decyzji miało zależeć, który program otrzyma finansowanie z budżetu państwa. Skuteczność programów wynosiła:

  • program A eliminuje 33% ryzyka śmierci z powodu raka sutka (RRR);
  • programu B zapobiega śmierci z powodu raka sutka jednej na 1600 kobiet poddanych rocznie mammografii przez 7 lat (NNT);
  • programu C zwiększa szansę, że kobieta nie umrze w ciągu następnych 7 lat z powodu raka sutka, z 99,82% do 99,88% (ARR).

Najchętniej refundowany był program A, następnie B, a na końcu program C. Tylko kilku uczestników badania zauważyło, że programy A, B i C pokazują wyniki tego samego badania [1]. Czy w związku z tym któryś z powyższych sposobów prezentacji wyników jest mniej lub bardziej miarodajny? Nie, ponieważ żaden ze współczynników nie daje sam z siebie pełnej odpowiedzi na zadane pytanie kliniczne. RR i RRR pokazuje względne zmniejszenie ryzyka za pomocą danej interwencji. Natomiast ARR i NNT pokazują kliniczne konsekwencje oraz wysiłek i koszty związane z daną interwencją.

 

W praktyce

Przychodzi do Ciebie stała pacjentka p. Anna (74 lata) z receptą na nowy lek – Sortis 10 mg. Pyta Cię czy ten lek będzie dla niej dobry. Niestety lekarz nie zdążył jej wytłumaczyć, dlaczego przepisał ten lek. Po dokładniejszym wywiadzie, okazało się, że stężenie cholesterolu całkowitego u p. Anny wynosi 6 mmol/l. Poza tym stale leczy się na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę typu 2. Obiecujesz zająć się problemem. Wyszukujesz w bazie PubMed artykuł “Atorwastatyna w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym u chorych na nadciśnienie tętnicze z przeciętnym lub mniejszym stężeniem cholesterolu w osoczu – badanie ASCOT-LLA” [2].

Pytanie kliniczne: Czy atorwastatyna w dawce 10 mg na dzień, w porównaniu z placebo, zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na nadciśnienie tętnicze z >=3 dodatkowymi czynnikami ryzyka wieńcowego i ze stężeniem cholesterolu całkowitego =<6,5 mmol/l? 
Metodyka: Badanie zostało przeprowadzone z randomizacją i podwójnie ślepą próbą. Zostało zakończone przed czasem (po 3,3 roku) – analiza wyników w trakcie pokazała znamienną różnicę na korzyść grupy, w której podjęto interwencję.  
Kryteria kwalifikujące m.in. : wiek 40-79 lat, nadciśnienie tętnicze, stężenie cholesterolu całkowitego w osoczu =<6,5 mmol/l (=<251 mg/dl), >=3 z następujących czynników ryzyka sercowo-naczyniowego m.in. cukrzyca typu 2, wiek >=55 lat.
Mediana wieku dla grupy badawczej 63 lata, 81% grupy stanowili mężczyźni. 
Punkty końcowe – główny: łącznie zawał serca niezakończony zgonem (w tym niemy zawał serca) lub zgon z przyczyn wieńcowych. Zostały też określone dodatkowe punkty końcowe, ale uznajesz, że nie będziesz się nimi teraz zajmować.
Wyniki: Badaniu zostało poddanych 10 305 pacjentów z czego 5168 otrzymywało atorwastatynę, a 5137 – placebo. 98,8% pacjentów zostało objętych analizą końcową. Łącznie zawału serca niezakończonego zgonem (w tym niemy zawał serca) lub zgonu z przyczyn wieńcowych doznało 3% pacjentów z grupy placebo i 1,9% pacjentów z grupy atorwastatyny, w ciągu 3,3 lat. Przekłada się to na:

  • Ryzyko względne (RR) dla grupy atorwastatyny – 64% w czasie 3,3 roku, niezależnie od wyjściowego poziomu cholesterolu.
  • Zmniejszenie ryzyka względnego (RRR) dla grupy atorwastatyny to 36%w czasie 3,3 lat
  • NNT = 94 

Czy wyniki badań przełożą się na korzyści dla Twojej pacjentki? P. Anna odbiega od większości pacjentów poddanych badaniu. Byli to głównie mężczyźni, młodsi od niej (mediana wieku 63 lata). Jednak te różnice nie są na tyle istotne, żeby Twoja pacjentka “nie pasowała” do badania, w związku z czym można odnieść wyniki tego badania do p. Anny. Obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego jest też istotne w kontekście zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego [3]. Istotnym zagadnieniem, do tej pory nie poruszonym, jest analiza ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Czy przypadkiem działanie niepożądane leku nie przewyższają pozytywnych skutków interwencji? Atorwastatyna jest lekiem o dobrym profilu bezpieczeństwa, jednak nie zawsze jest to tak oczywiste i trzeba o tym pamiętać.

Leczenie w oparciu o EBM to nie tylko umiejętność znalezienia i krytycznej oceny publikacji naukowych. Istotą jest przełożenie znalezionych informacji na konkretną sytuację, w której znajduje się pacjent.
 

Pierwszą część artykułu znajdziesz tutaj: Jak rozumieć badania naukowe – Evidence Based Medicine cz. 1

Bibliografia:

  1. Fahey T., Griffiths S., Peters T.J.: Evidence based purchasing: understanding results of clinical trials and systematic reviews. BMJ, 1995; 311: 1056–1060
  2. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, Ostergren J; ASCOT investigators.. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003 Apr 5;361(9364):1149-58.
  3. J. Mrukowicz: Podstawy evidence based medicine (EBM), czyli o sztuce podejmowania trafnych decyzji w opiece nad pacjentami. http://www.mp.pl/artykuly/25574,podstawy-evidence-based-medicine-ebm-czyli-o-sztuce-podejmowania-trafnych-decyzji-w-opiece-nad-pacjentami.
  4. R. Jaeschke, D. Cook, Gordon Guyatt: Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu – cz. I – ocena wiarygodności http://www.mp.pl/artykuly/10520,ocena-artykulow-o-leczeniu-lub-zapobieganiu-cz-i-ocena-wiarygodnosci
  5. R. Jaeschke, D. Cook, Gordon Guyatt: Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu – cz. II – kliniczna ocena wyników. http://www.mp.pl/artykuly/10522,ocena-artykulow-o-leczeniu-lub-zapobieganiu-cz-ii-kliniczna-ocena-wynikow#kotwica1
  6. R. Jaeschke, D. Cook, Gordon Guyatt: Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu – cz. IV – czy wyniki badania pomogą mi w opiece nad pacjentem? http://www.mp.pl/artykuly/10526,ocena-artykulow-o-leczeniu-lub-zapobieganiu-cz-iv-czy-wyniki-badania-pomoga-mi-w-opiece-nad-pacjentem
Podobał się artykuł? Podziel się!
Share on Facebook
Facebook
Share on LinkedIn
Linkedin
Tweet about this on Twitter
Twitter
Share on Google+
Google+
Email this to someone
email

Dodaj komentarz

avatar
  Subscribe  
Powiadom o